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Alter vs. Genetik: Was ist wichtiger, um zu bestimmen, wie wir altern?

Zusammenfassung: Das Alter selbst spielt eine größere Rolle als die Genetik bei der Genexpression und der Anfälligkeit für bestimmte Krankheiten, wenn wir älter werden.

Quelle: UC Berkeley

Inmitten vieler Spekulationen und Forschungen darüber, wie unsere Genetik unser Altern beeinflusst, zeigt eine Studie der University of California, Berkeley, dass individuelle Unterschiede in unserer DNA weniger wichtig sind, wenn wir älter werden und anfälliger für Alterskrankheiten wie Diabetes und Krebs werden .

In einer Studie über die relativen Auswirkungen von Genetik, Alterung und Umwelt auf die Expression von rund 20.000 menschlichen Genen fanden die Forscher heraus, dass Alterung und Umwelt weitaus wichtiger sind als genetische Variationen, wenn es darum geht, die Expressionsprofile vieler unserer Gene so zu beeinflussen, wie wir sie erhalten älter.

Das Niveau, auf dem Gene exprimiert werden – das heißt, ihre Aktivität erhöht oder verringert wird – bestimmt alles von unserem Hormonspiegel und Stoffwechsel bis zur Mobilisierung von Enzymen, die den Körper reparieren.

„Wie beeinflusst Ihre Genetik – was Sie von Ihrem Samenspender und Ihrem Eizellenspender und Ihre Evolutionsgeschichte erhalten haben – wer Sie sind, Ihren Phänotyp, wie Ihre Größe, Ihr Gewicht, ob Sie eine Herzkrankheit haben oder nicht?“ sagte Peter Sudmant, Assistenzprofessor für integrative Biologie an der UC Berkeley und Mitglied des Zentrums für Computational Biology des Campus.

„In der Humangenetik wurde eine Menge Arbeit geleistet, um zu verstehen, wie Gene durch menschliche genetische Variationen an- und abgeschaltet werden. Unser Projekt entstand aus der Frage: “Wie wird das vom Alter einer Person beeinflusst?” Und das erste Ergebnis, das wir herausfanden, war, dass Ihre Genetik mit zunehmendem Alter weniger wichtig ist.“

Mit anderen Worten, während unsere individuelle genetische Ausstattung helfen kann, die Genexpression vorherzusagen, wenn wir jünger sind, ist sie weniger nützlich, um vorherzusagen, welche Gene hoch- oder runtergefahren werden, wenn wir älter sind – in dieser Studie älter als 55 Jahre.

Eineiige Zwillinge zum Beispiel haben die gleichen Gene, aber mit zunehmendem Alter divergieren ihre Genexpressionsprofile, was bedeutet, dass Zwillinge sehr unterschiedlich altern können.

Die Ergebnisse haben Auswirkungen auf die Bemühungen, Alterskrankheiten mit genetischer Variation beim Menschen zu korrelieren, sagte Sudmant. Solche Studien sollten sich vielleicht weniger auf genetische Varianten konzentrieren, die die Genexpression beeinflussen, wenn sie Arzneimittelziele verfolgen.

„Fast alle Volkskrankheiten des Menschen sind Alterskrankheiten: Alzheimer, Krebs, Herzerkrankungen, Diabetes. All diese Krankheiten nehmen mit dem Alter zu“, sagte er.

„Eine enorme Menge öffentlicher Mittel wurde in die Identifizierung genetischer Varianten investiert, die Sie für diese Krankheiten prädisponieren. Was unsere Studie zeigt, ist, dass Gene für Ihre Genexpression mit zunehmendem Alter weniger wichtig sind. Vielleicht müssen wir uns dessen bewusst sein, wenn wir versuchen, die Ursachen dieser Alterskrankheiten zu identifizieren.“

Sudmant und seine Kollegen berichteten diese Woche im Journal über ihre Ergebnisse Naturkommunikation.

Medawars Hypothese

Die Ergebnisse stimmen mit Medawars Hypothese überein: Gene, die aktiviert werden, wenn wir jung sind, werden durch die Evolution stärker eingeschränkt, weil sie entscheidend dafür sind, dass wir überleben, um uns fortzupflanzen, während Gene, die nach Erreichen des reproduktiven Alters exprimiert werden, weniger evolutionärem Druck ausgesetzt sind. Man würde also viel mehr Variationen in der Art und Weise erwarten, wie Gene später im Leben exprimiert werden.

„Wir altern alle auf unterschiedliche Weise“, sagte Sudmant. „Während junge Menschen in Bezug auf die Genexpressionsmuster näher beieinander liegen, sind ältere Menschen weiter voneinander entfernt. Es ist wie ein Drift durch die Zeit, während die Genexpressionsmuster immer unberechenbarer werden.“

Diese Studie ist die erste, die sowohl das Altern als auch die Genexpression in einer so großen Vielfalt von Geweben und Individuen betrachtet, sagte Sudmant. Er und seine Kollegen erstellten ein statistisches Modell, um die relative Rolle der Genetik und des Alterns in 27 verschiedenen menschlichen Geweben von fast 1.000 Personen zu bewerten, und stellten fest, dass die Auswirkungen des Alterns zwischen den Geweben stark variieren – mehr als das Zwanzigfache.

„In allen Geweben Ihres Körpers spielt die Genetik ungefähr die gleiche Rolle. Es scheint nicht so, als ob es in dem einen oder anderen Gewebe eine größere Rolle spielt“, sagte er.

„Aber das Altern ist zwischen verschiedenen Geweben sehr unterschiedlich. In Ihrem Blut, Dickdarm, Arterien, Speiseröhre, Fettgewebe spielt das Alter eine viel stärkere Rolle als Ihre Genetik bei der Steuerung Ihrer Genexpressionsmuster.“

Sudmant und Kollegen fanden auch heraus, dass die Hypothese von Medawar nicht für alle Gewebe gilt. Überraschenderweise wurden in fünf Arten von Geweben evolutionär wichtige Gene bei älteren Individuen in höheren Konzentrationen exprimiert.

„Aus evolutionärer Sicht ist es kontraintuitiv, dass diese Gene eingeschaltet werden sollten, bis man sich diese Gewebe genau ansieht“, sagte Sudmant.

Menschen altern unterschiedlich, einschließlich der Bildung von Präsidenten. Ronald Reagan erkrankte Ende 80 an der Alzheimer-Krankheit und starb im Alter von 93 Jahren an den Folgen der Krankheit. Franklin Roosevelt, dargestellt im Alter von 62 Jahren, starb an einer Gehirnblutung im Alter von 63 Jahren. Jimmy Carter, dargestellt im Jahr 2019 im Alter von 95, hat an Krebs gelitten, ist aber jetzt 98 Jahre alt und immer noch aktiv. Unsere Genetik, die Umwelt und unser Alter spielen alle eine wichtige Rolle für unsere Gesundheit, aber welche davon ist die wichtigste? Eine neue Studie der UC Berkeley deutet darauf hin, dass das Alter in vielen Fällen eine wichtigere Rolle als die Genetik spielt, wenn es darum geht zu bestimmen, welche Gene in unserem Körper ein- oder ausgeschaltet werden, was unsere Anfälligkeit für Krankheiten beeinflusst. Bildnachweis: UC Berkeley

Diese fünf Gewebe sind diejenigen, die sich während unseres gesamten Lebens ständig drehen und auch die meisten Krebserkrankungen hervorrufen. Jedes Mal, wenn sich diese Gewebe ersetzen, riskieren sie, eine genetische Mutation zu erzeugen, die zu Krankheiten führen kann.

„Ich denke, das sagt uns ein wenig über die Grenzen der Evolution“, sagte er. „Ihr Blut zum Beispiel muss sich immer vermehren, damit Sie leben können, und deshalb müssen diese superkonservierten, sehr wichtigen Gene spät im Leben aktiviert werden.

„Das ist problematisch, weil es bedeutet, dass diese Gene anfällig dafür sein werden, somatische Mutationen zu bekommen und auf eine schlechte, krebsartige Weise für immer eingeschaltet zu werden. Es gibt uns also einen kleinen Einblick in die Grenzen des Lebens. Es setzt unserer Fähigkeit, weiterzuleben, Grenzen.“

Sudmant merkte an, dass die Studie indirekt die Auswirkungen auf die Alterung der eigenen Umwelt anzeigt, die der Einfluss von allem außer dem Alter und der Genetik ist: die Luft, die wir atmen, das Wasser, das wir trinken, die Nahrung, die wir essen, aber auch unser Maß an körperlicher Bewegung. Die Umwelt macht bis zu einem Drittel der Veränderungen der Genexpression mit dem Alter aus.

Siehe auch

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Sudmant führt ähnliche Analysen der exprimierten Gene in mehreren anderen Organismen – Fledermäusen und Mäusen – durch, um zu sehen, wie sie sich unterscheiden und ob die Unterschiede mit der unterschiedlichen Lebensdauer dieser Tiere zusammenhängen.

Die Doktoranden der UC Berkeley, Ryo Yamamoto und Ryan Chung, sind Co-Erstautoren der Arbeit. Weitere Co-Autoren sind Juan Manuel Vazquez, Huanjie Sheng, Philippa Steinberg und Nilah Ioannidis.

Finanzierung: Die Arbeit wurde vom National Institute of General Medical Sciences (R35GM142916) der National Institutes of Health unterstützt.

Über diese Neuigkeiten aus der Alterns- und Genetikforschung

Autor: Robert Sander
Quelle: UC Berkeley
Kontakt: Robert Sanders – UC Berkeley
Bild: Das Bild wird der UC Berkeley gutgeschrieben

Originalforschung: Uneingeschränkter Zugang.
Gewebespezifische Auswirkungen von Alterung und Genetik auf Genexpressionsmuster beim Menschen“ von Peter Sudmant et al. Naturkommunikation


Abstrakt

Gewebespezifische Auswirkungen von Alterung und Genetik auf Genexpressionsmuster beim Menschen

Das Alter ist der primäre Risikofaktor für viele häufige Erkrankungen des Menschen. Hier quantifizieren wir die relativen Beiträge von Genetik und Alterung zu Genexpressionsmustern in 27 Geweben von 948 Menschen.

Wir zeigen, dass die Vorhersagekraft der Expression quantitativer Merkmalsorte in vielen Geweben durch das Alter beeinflusst wird. Durch die gemeinsame Modellierung der Beiträge von Alter und Genetik zur Variation der Transkriptebene finden wir die Heritabilität der Expression (h2) ist zwischen den Geweben konsistent, während der Beitrag des Alterns um das >20-fache mit R2age>h2Rage2>h2 in 5 Geweben variiert.

Wir finden heraus, dass, während die Kraft der reinigenden Selektion stärker auf Gene ist, die früh im Vergleich zu spät im Leben exprimiert werden (Medawars Hypothese), mehrere stark proliferative Gewebe das entgegengesetzte Muster aufweisen.

Diese nicht-Medawarian-Gewebe weisen hohe Raten an Krebs und altersbedingten somatischen Mutationen auf. Im Gegensatz dazu unterliegen Gene unter genetischer Kontrolle entspannten Beschränkungen.

Gemeinsam demonstrieren wir die unterschiedlichen Rollen des Alterns und der Genetik auf Expressionsphänotypen.

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