Review: After the virus has cleared—Can preclinical models be employed for Long COVID research?. Image Credit: Dmitry Demidovich / Shutterstock

Können präklinische COVID-19-Modelle dabei helfen, das Geheimnis des langen COVID zu lüften?

In einem kürzlich erschienenen Artikel in der Zeitschrift PLOS-ERREGERhaben Wissenschaftler akute und anhaltende klinische Manifestationen einer Infektion mit dem Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) des schweren akuten respiratorischen Syndroms zusammengefasst. Die Übersicht bietet auch einen Überblick über die Wirksamkeit und Nützlichkeit präklinischer Tiermodelle, um die mechanistischen Details der akuten und langen Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) zu verstehen.

Rezension: Nachdem das Virus verschwunden ist – Können präklinische Modelle für die Long-COVID-Forschung eingesetzt werden? Bildnachweis: Dmitry Demidovich/Shutterstock

Akute und lange COVID-Folgen

SARS-CoV-2, der Erreger von COVID-19, ist ein Atemwegsvirus, das zur Familie der humanen Betacoronaviren gehört. Das Virus befällt in erster Linie Epithelzellen der Atemwege und löst eine Vielzahl von Symptomen aus, darunter Fieber, Husten, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Atemnot, Geschmacks- und Geruchsverlust, neurologische Komplikationen und selten Blutgerinnung.

Obwohl meist asymptomatisch oder leicht symptomatisch bleibt, kann eine akute SARS-CoV-2-Infektion bei anfälligen Personen zu schweren respiratorischen Komplikationen, Multiorganversagen und sogar zum Tod führen.

Covid-19 Symptome lösen sich nicht immer mit der Auflösung einer akuten Primärinfektion. Bei etwa 30-75 % der COVID-19-Patienten treten auch nach der klinischen Genesung weiterhin spezifische Symptome auf. Dieser Zustand wird als „Long COVID“ bezeichnet. Die häufigsten langen COVID-Symptome sind Müdigkeit, Dyspnoe, Arthralgie, Myalgie, Herzkomplikationen und Gedächtnisprobleme.

Nach Angaben des National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Großbritannien, können lange COVID-Symptome 4 bis 12 Wochen oder in einigen Fällen sogar länger anhalten. Daher wurde die Hypothese aufgestellt, dass anhaltende Entzündungen, virale Persistenz und virusinduzierte Autoimmunreaktionen für langfristige Manifestationen von COVID-19 verantwortlich sein könnten.

Wie bei akutem COVID-19 sind lange COVID-Symptome häufiger bei älteren Menschen und Menschen mit Komorbiditäten. Proinflammatorische Zytokine erwiesen sich in Studien, in denen potenzielle Biomarker während der Genesung von akuten Infektionen untersucht wurden, als prädiktiv für eine lange COVID. Außerdem erhöhte Blutspiegel von Harnstoff, D-Dimerund C-reaktives Protein und reduzierte Lymphozytenspiegel sind mit langen COVID-Symptomen verbunden.

Akute COVID-19 umfasst Symptome, die bis zu 4 Wochen bestehen. Lebende Viren sind typischerweise für 1 Woche pso im Respirationstrakt vorhanden, wobei es von Person zu Person unterschiedlich ist. Häufige Symptome von akutem COVID-19 werden zusammengefasst, darunter pulmonale und systemische Manifestationen. Lange COVID oder PASC umfassen anhaltende Symptome, die 4 Wochen nach der akuten Infektion vorhanden sind. Die vielfältigen Multiorgankomplikationen der PASC werden zusammengefasst. COVID-19, Coronavirus-Krankheit 2019; PASC, postakute Folgen von COVID-19; pso, Auftreten nach Symptombeginn.

COVID-19-Tiermodelle zur Untersuchung der langen COVID-Folgen

Mehrere Tiermodelle, darunter Mäuse, Hamster, Frettchen sowie nichtmenschliche Primaten, wurden während der gesamten Pandemie verwendet, um die Übertragung von SARS-CoV-2 und die Infektionsdynamik sowie therapeutische Interventionen zu untersuchen.

Atemwegskomplikationen

Studien zur Untersuchung von Atemwegskomplikationen im Zusammenhang mit langem COVID bei Hamstern haben eine Persistenz der Immunantwort auch nach systemischer Entfernung von SARS-CoV-2 gezeigt. Bei nichtmenschlichen Primaten wurde nach der klinischen Genesung von COVID-19 eine anhaltende Infiltration von Immunzellen in die Lunge sowie das Vorhandensein von Lungenentzündung und Lungenläsionen beobachtet.

Da bekannt ist, dass häufige lange COVID-Symptome mit einer anhaltenden Immunantwort einhergehen, könnten diese Tiermodelle verwendet werden, um die Ätiologie verlängerter Atemwegskomplikationen zu untersuchen.

Andererseits gelten Frettchenmodelle nicht als geeignet für Langzeit-COVID-Studien, da sie nur eine milde SARS-CoV-2-Infektion der oberen Atemwege entwickeln.

Bei humanisierten Mäusen, die menschliche Immunzellen und das menschliche Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) exprimieren, wurden 28 Tage nach der SARS-CoV-2-Infektion anhaltende angeborene Immun- und Entzündungsreaktionen, das anhaltende Vorhandensein von viraler RNA, Gewichtsverlust und Lungenfibrose festgestellt . Somit könnten humanisierte Mäuse als wertvolles Modell für Langzeit-COVID-Studien dienen.

Die vier Hauptgruppen von Tiermodellen (Hamster, Mäuse, Frettchen und NHPs) werden mit entsprechenden menschlichen Manifestationen von PASC umrissen. COVID-19, Coronavirus-Krankheit 2019; NHP, nichtmenschlicher Primat; PASC, postakute Folgen von COVID-19.

Multiorganische und systemische Komplikationen

Tiermodelle, die zur Untersuchung von Multiorgan-Komplikationen bei langem COVID verwendet werden könnten, umfassen menschliche ACE2-exprimierende Mäuse, Frettchen und Hamster. Bei diesen Tieren wurde das Vorhandensein viraler RNA in mehreren Organen außerhalb der Atemwege beobachtet. Bei Hamstern wurde 60 Tage nach der Infektion ein fortschreitender Knochenschwund beobachtet.

Es wurde festgestellt, dass nichtmenschliche Primaten während der postakuten Phase der Infektion ähnliche klinische Manifestationen und systemische Immunantworten aufweisen wie COVID-19-Patienten. Daher könnten diese Tiere verwendet werden, um durch das Immunsystem verursachte Schäden zu untersuchen, die bei langem COVID beobachtet wurden.

Herz-Kreislauf-Komplikationen

Herzklopfen, Brustschmerzen und Myokarditis sind häufige Symptome von langem COVID, was auf eine Beteiligung des Herz-Kreislauf-Systems hinweist. Hamster könnten als wertvolles Modell zur Untersuchung von kardialen Komplikationen bei langer COVID-19 dienen, da sie bis zu 14 Tage nach der Infektion kardiovaskuläre Schäden (Verdickung der Ventrikelwand, erhöhtes Verhältnis von ventrikulärer Masse zu Körpermasse und interstitielle Koronarfibrose) aufweisen.

Humanisierte Mäuse und nichtmenschliche Primaten könnten auch zur Untersuchung von Herzkomplikationen verwendet werden, da 5 – 6 Wochen nach der Infektion virale RNA in ihren Herzgeweben nachgewiesen wurde.

Neurologische Komplikationen

Neuropsychiatrische Komplikationen, einschließlich Riechstörungen, Kopfschmerzen, kognitivem Verfall, Depressionen und Angstzuständen, wurden bei Patienten mit langer COVID-19-Erkrankung beobachtet.

Studien zur Untersuchung der Riechstörung bei SARS-CoV-2-infizierten Hamstern haben gezeigt, dass das Virus während der akuten Infektionsphase schwere Schäden am Riechepithel verursacht. Es wurde jedoch bald nach der viralen Clearance eine regelmäßige Wiederherstellung der Riechfunktion beobachtet.

Hinsichtlich Langzeitwirkungen wurde bei Hamstern nach einer SARS-CoV-2-Infektion eine anhaltende Störung der kognitiven und Verhaltensaktivitäten beobachtet. Insgesamt unterstreichen diese Beobachtungen die Bedeutung von Hamstermodellen für die Untersuchung der langfristigen neurologischen Ergebnisse von COVID-19.

Therapeutische Interventionen bei Long-COVID

Mehrere klinische Studien sind im Gange, um potenzielle therapeutische Interventionen für langes COVID zu identifizieren. Die meisten dieser Studien untersuchen Behandlungsoptionen für respiratorische Komplikationen, wobei sich einige auf extrarespiratorische Manifestationen konzentrieren.

Eine klinische Phase-2-Studie mit Patienten mit langer COVID-19 untersucht das Therapeutikum Wirksamkeit von Ribonuklease RSLV-132, ein RNase-Fc-Fusionsprotein, das eine fehlerhafte Aktivierung des angeborenen Immunsystems verhindert. Da in nichtmenschlichen Primaten das anhaltende Vorhandensein von subgenomischer viraler RNA beobachtet wurde, können sie als wichtiges Modellsystem dienen, um die therapeutische Wirksamkeit der Ribonuklease RSLV-132 zu untersuchen.

Natriumpyruvat, von dem festgestellt wurde, dass es bei Patienten lange COVID-Symptome reduziert, könnte für eine detaillierte therapeutische Charakterisierung an Hamstern getestet werden, da es Ähnlichkeiten mit Menschen bei langen COVID-Multiorgansymptomen aufweist.

Insgesamt unterstreichen diese Beobachtungen die Bedeutung verschiedener Tiermodelle bei der Erforschung der Pathogenese und therapeutischen Interventionen von langen COVID.

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