3D Model Human Eye Anatomy

Wissenschaftler finden heraus, dass der Verlust eines „Jugend“-Proteins das Altern vorantreiben könnte

Der Verlust des vom Proteinpigmentepithel abgeleiteten Faktors, so die Studie, ist ein Treiber für altersbedingte Veränderungen der Netzhaut.

Mäuse ohne ein schützendes Protein in ihren Augen haben Symptome, die einer altersbedingten Makuladegeneration ähneln.

Laut einer kürzlich durchgeführten Studie des National Eye Institute (NEI) an Mäusen kann der Verlust des Proteins Pigment Epithelium-Derived Factor (PEDF), das die Stützzellen der Netzhaut schützt, altersbedingte Veränderungen der Netzhaut fördern.

Altersbedingte Netzhauterkrankungen wie die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) können zur Erblindung führen, da die Netzhaut das lichtempfindliche Gewebe im Augenhintergrund ist. Die neuen Informationen könnten bei der Entwicklung von Medikamenten helfen, um AMD und andere Alterungszustände der Netzhaut zu stoppen. Die Forschung wurde in veröffentlicht Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaften. NEI ist Teil der National Institutes of Health.

„Die Leute haben PEDF das ‚Jugendprotein‘ genannt, weil es in jungen Netzhäuten reichlich vorhanden ist, aber mit zunehmendem Alter abnimmt“, sagte Patricia Becerra, Ph.D., Leiterin der NEI-Sektion für Proteinstruktur und -funktion und leitende Autorin der Studie. „Diese Studie hat zum ersten Mal gezeigt, dass allein das Entfernen von PEDF zu einer Vielzahl von Genveränderungen führt, die die Alterung der Netzhaut nachahmen.“

Die Netzhaut besteht aus Zellschichten, die zusammenarbeiten, um Lichtsignale zu erkennen und zu interpretieren, die das Gehirn zur Erzeugung von Sehvermögen verwendet. Die lichtempfindlichen Photorezeptoren der Netzhaut befinden sich auf einer Schicht von Stützzellen, die als retinales Pigmentepithel (RPE) bezeichnet werden. Wenn Fotorezeptoren Licht erkennen, ernährt das RPE sie und recycelt „äußere Segmente“, die verbraucht werden und deren Spitzen jedes Mal abfallen, wenn Fotorezeptoren Licht erkennen.

Serpin1-Lipid

RPE von Mäusen ohne Serpin1 akkumulieren mehr Lipide als Wildtypmäuse. Hochauflösende konfokale Mikroskopie von RPE-Gewebe von Wildtyp- (oben) und Serpin1-Null-Mäusen (unten). Detaillierte Bilder auf der rechten Seite sind vergrößerte Regionen des RPE-Gewebes, die auf der linken Seite abgebildet sind (gepunkteter quadratischer Bereich). RPE-Zellgrenzen sind rot gefärbt, und angesammelte Lipide sind grün gefärbt. Bildnachweis: Ivan Rebustini, NIE

Photorezeptorzellen verlieren die Fähigkeit, neue Segmente zu bilden, und verlieren anschließend die Fähigkeit, Licht zu erkennen, wenn das RPE nicht in der Lage ist, recycelte Komponenten älterer äußerer Segmentspitzen an sie zurückzugeben. Und ohne die Nährstoffe, die das RPE liefert, sterben Fotorezeptoren. Seneszenz (Alterung) oder Tod von RPE-Zellen in der Netzhaut führt bei Personen mit AMD oder bestimmten Arten von Netzhautdystrophien zu Sehverlust.

Frühere Forschungen von Becerras Team und anderen Gruppen haben gezeigt, dass PEDF Netzhautzellen schützt und sowohl vor Zellschäden als auch vor abnormalem Blutgefäßwachstum in der Netzhaut schützt. RPE-Zellen produzieren und sezernieren das PEDF-Protein. Das Protein bindet dann an seinen Rezeptor PEDF-R, der auch von RPE-Zellen exprimiert wird. Die Bindung durch PEDF stimuliert PEDF-R zum Abbau von Lipidmolekülen, Schlüsselkomponenten der Zellmembranen, die die äußeren Segmente der Photorezeptoren und andere Zellkompartimente umschließen.

Dieser Zerlegungsschritt ist ein wichtiger Teil des Recyclingprozesses der äußeren Segmente. Und obwohl Forscher wussten, dass der PEDF-Spiegel in der Netzhaut während des Alterungsprozesses abnimmt, war nicht klar, ob dieser Verlust an PEDF altersbedingte Veränderungen in der Netzhaut verursacht oder nur damit korreliert.

Um die retinale Rolle von PEDF zu untersuchen, untersuchten Becerra und Kollegen ein Mausmodell, dem das PEDF-Gen (Serpin1) fehlt. Die Forscher untersuchten die Zellstruktur der Netzhaut im Mausmodell und stellten fest, dass die RPE-Zellkerne vergrößert waren, was auf Veränderungen in der Funktionsweise der Zellen hindeuten könnte.[{” attribute=””>DNA is packed.

The RPE cells also had turned on four genes associated with aging and cellular senescence, and levels of the PEDF receptor were significantly below normal. Finally, unprocessed lipids and other photoreceptor outer segment components had accumulated in the RPE layer of the retina. Similar changes in gene expression and defects in RPE metabolism are found in the aging retina.

“One of the most striking things was this reduction in the PEDF receptor on the surface of the RPE cells in the mouse lacking the PEDF protein,” said the study’s lead author, Ivan Rebustini, Ph.D., a staff scientist in Becerra’s lab. “It seems there’s some sort of feedback-loop involving PEDF that maintains the levels of PEDF-R and lipid metabolism in the RPE.”

While at first glance, the retinas of these PEDF-negative mice appear normal, these new findings suggest that PEDF is playing a protective role that helps the retina weather trauma and aging-related wear and tear.

“We always wondered if loss of PEDF was driven by aging, or was driving aging,” said Becerra. “This study, especially with the clear link to altered lipid metabolism and gene expression, indicates the loss of PEDF is a driver of aging-related changes in the retina.”

Reference: “PEDF Deletion Induces Senescence and Defects in Phagocytosis in the RPE” by Ivan T. Rebustini, Susan E. Crawford and S. Patricia Becerra, 13 July 2022, International Journal of Molecular Sciences.
DOI: 10.3390/ijms23147745

The study was funded by the National Eye Institute.

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