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Lupus-Pille zeigt Versprechen bei Mäusen; Klinische Studie läuft

Zusammenfassung: Afimetoran, eine neu entwickelte Pille zur Behandlung von Lupus, beugt nicht nur Lupus-ähnlichen Symptomen bei Mäusen vor, sondern kehrt auch Anzeichen von durch die Krankheit verursachten Organschäden um und verhindert den Tod. Das Medikament wird derzeit in klinischen Phase-2-Studien getestet, um seine Wirksamkeit bei Lupus-Patienten zu bewerten.

Quelle: Amerikanische Chemische Gesellschaft

Lupus ist eine Autoimmunerkrankung, die Organe angreift und tödlich sein kann. Es gibt keine Heilung, daher zielen aktuelle Behandlungen darauf ab, Schäden zu begrenzen und Symptome zu lindern. Manche dieser Therapien müssen gespritzt werden, manche haben schwerwiegende Nebenwirkungen und viele sind nicht sehr effektiv.

Aber heute berichten Wissenschaftler, dass sie mit klinischen Studien der Phase 2 mit einer Pille begonnen haben, die eine Verbindung enthält, die bei Mäusen nicht nur Lupus-ähnliche Symptome verhindert, sondern auch Anzeichen von durch die Krankheit verursachten Organschäden umkehrt und den Tod verhindert.

Die Forscher stellen ihre Ergebnisse auf dem Herbsttreffen der American Chemical Society (ACS) vor. ACS Herbst 2022 ist ein Hybrid-Meeting, das virtuell und persönlich abgehalten wird. August, 21–25, mit On-Demand-Zugriff verfügbar. 26.–Sep. 9. Das Treffen bietet fast 11.000 Präsentationen zu einem breiten Spektrum wissenschaftlicher Themen.

„Nur wenige neue Therapien waren erfolgreich, aber wir glauben, dass unsere Verbindung eine wirksame Behandlung von Lupus sein könnte“, sagt Alaric Dyckman, Ph. D. Laut der Lupus Foundation of America sind weltweit 5 Millionen Menschen von der Krankheit betroffen. Zu den Symptomen gehören Hautausschläge, extreme Müdigkeit, Schmerzen, Entzündungen und eine Verschlechterung von Organen wie Nieren und Herz, die zum Tod führen können.

Lupus entsteht, wenn das Immunsystem das Gewebe des Körpers angreift. Vor Jahren begannen Forscher zu vermuten, dass an diesem Prozess die Toll-like-Rezeptoren (TLRs) 7 und 8 beteiligt sind, zelluläre Proteine, die das Immunsystem aktivieren, wenn sie virale RNA erkennen oder fälschlicherweise die eigene RNA einer Person als Bedrohung identifizieren.

„Genetische Daten und Bewertungen von injizierbaren Behandlungen deuteten darauf hin, dass TLR7 und 8 Arzneimittelziele für Lupus sein könnten. Was fehlte, war die Fähigkeit, diese Rezeptoren direkt mit kleinen Molekülen zu blockieren, die oral eingenommen werden konnten“, sagt Dyckman. 2010 machten er und andere Wissenschaftler bei Bristol Myers Squibb (BMS) sich daran, solche Verbindungen zu entwickeln.

Neue Optionen wären willkommen, da viele Patienten nicht vollständig auf aktuelle Medikamente ansprechen. Die beiden zugelassenen Therapien, die speziell für Lupus entwickelt wurden, verringern die Aktivität spezifischer Komponenten des Immunsystems: Anifrolumab von AstraZeneca blockiert einen Rezeptor für das Protein Interferon, während Belimumab von GlaxoSmithKline das Überleben von weißen Blutkörperchen, den so genannten B-Zellen, verringert.

Andere Behandlungen umfassen Steroide und andere allgemeine Immunsuppressiva, Malariamittel, Entzündungshemmer und Antikoagulantien.

Anifrolumab und Belimumab müssen jedoch per Injektion oder Infusion verabreicht werden, stellt Dyckman fest, während Steroide und allgemeine Immunsuppressiva mit Sicherheitsbedenken verbunden sind und ursprünglich nicht zur Behandlung von Lupus entwickelt wurden.

Die BMS-Forscher begannen, sich auf eine geeignete Alternative zu konzentrieren, indem sie die Verbindungssammlung des Unternehmens auf Moleküle durchsuchten, die die TLR7/8-Signalübertragung blockieren könnten. Das Team modifizierte die Strukturen der ersten Hits, um die Wechselwirkung mit anderen Rezeptoren zu reduzieren, die Wirksamkeit zu verbessern und eine orale Dosierung zu ermöglichen.

Die resultierende Verbindung, „Afimetoran“, bindet an die Ziel-TLRs und hemmt ihre Operation, um eine vorteilhafte Aktivität zu erzielen. Wie Anifrolumab interferiert es mit Interferon und kontrolliert wie Belimumab Schäden durch überaktive B-Zellen. Es hemmt auch die Produktion mehrerer proinflammatorischer Zytokine, die bei Lupus viele Gewebeschäden verursachen.

„Mit Afimetoran konnten wir nicht nur die Entwicklung von Lupus-ähnlichen Symptomen bei Mäusen vor dem Ausbruch der Krankheit verhindern, sondern wir konnten die Symptome tatsächlich umkehren und den Tod von Tieren verhindern, die Tage oder Wochen davon entfernt waren, der Krankheit zu erliegen“, sagt Dyckman .

„Wir hatten diese Umkehrung bei anderen Mechanismen, die wir evaluiert hatten, nicht gesehen, daher waren wir über diesen Befund besonders aufgeregt.“

Die BMS-Forscher begannen, sich auf eine geeignete Alternative zu konzentrieren, indem sie die Verbindungssammlung des Unternehmens auf Moleküle durchsuchten, die die TLR7/8-Signalübertragung blockieren könnten. Das Bild ist gemeinfrei

Dyckman sagt, er glaube, dass die kombinierten Wirkungen von Afimetoran ihm das Potenzial verleihen, Lupus genauso gut oder besser als bestehende Behandlungen zu kontrollieren, und zwar durch eine orale Verabreichung, im Gegensatz zu einer Injektion oder Infusion.

Das Team fand auch heraus, dass sich Afimetoran gut mit Kortikosteroidbehandlungen bei Mäusen kombinieren ließ. Das bedeutet, dass Patienten möglicherweise niedrigere Dosen von Steroiden verwenden können, eine Hauptstütze der Lupusbehandlung.

Niedrigere Dosen wären vorteilhaft, da Steroide Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Knochenschwund, Bluthochdruck und Diabetes sowie ein erhöhtes Infektionsrisiko haben.

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Klinische Phase-1-Studien mit Afimetoran zur Bewertung der Sicherheit bei gesunden Menschen und zur Aufklärung des Verhaltens des Wirkstoffs im Körper wurden abgeschlossen.

Die Studien zeigten, dass eine niedrige, einmal tägliche orale Dosis die Signalübertragung durch TLR7/8 fast vollständig blockieren konnte. Und jetzt ist eine Phase-2-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit bei Lupus-Patienten im Gange. Aufgrund seiner Wirkungsweise, sagt Dyckman, könnte es auch bei anderen Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis oder Arthritis wirken.

BMS testet andere Verbindungen gegen Lupus, wie z. B. Deucravacitinib, einen oralen, selektiven Tyrosinkinase-2 (TYK2)-Hemmer, der in Phase-3-Studien übergeht. Auch andere Unternehmen machen Fortschritte. Merck evaluiert beispielsweise seinen eigenen oralen TLR7/8-Blocker, Enpatoran, in Phase-2-Studien.

Aber das überfüllte Feld geht Dyckman nichts an. Trotz intensiver Bemühungen, in den letzten Jahrzehnten neue Therapien zu entwickeln, waren nur wenige erfolgreich.

„Deshalb ist es wichtig, viele Schüsse aufs Tor zu bekommen“, sagt er. „Außerdem ist Lupus eine so heterogene Krankheit, dass es unwahrscheinlich ist, dass ein einziger Ansatz allen Patienten da draußen Linderung verschaffen wird.“

Finanzierung: Die Forscher bedanken sich für die Unterstützung und Finanzierung durch Bristol Myers Squibb.

Über diese Neuigkeiten aus der Neuropharmakologie-Forschung

Autor: Katie Cottingham
Quelle: Amerikanische Chemische Gesellschaft
Kontakt: Katie Cottingham – American Chemical Society
Bild: Das Bild ist gemeinfrei

Originalforschung: Die Ergebnisse werden auf der ACS Herbst 2022 präsentiert

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