Neuroscience News logo for mobile.

Durch Nasenspray abgegebenes Peptid kann die Anfallsaktivität reduzieren und Neuronen bei Alzheimer und Epilepsie schützen

Zusammenfassung: A1R-CT, ein neuartiges Peptid, das an Neurabin bindet, kann über ein Nasenspray verabreicht werden und hat das Potenzial, unkontrollierbare Gehirnaktivitäten im Zusammenhang mit TBI, Schlaganfall, Epilepsie und Alzheimer-Krankheit zu unterbrechen.

Quelle: Medical College of Georgia an der Augusta University

Wissenschaftler berichten, dass ein neuartiges Peptid den natürlichen Mechanismus des Gehirns verstärkt, um Anfällen vorzubeugen und Neuronen in Forschungsmodellen sowohl zu Alzheimer als auch zu Epilepsie zu schützen.

Das von den Wissenschaftlern entwickelte A1R-CT-Peptid, das über ein Nasenspray verabreicht werden kann, verspricht, die unkontrollierte elektrische Aktivität zu unterdrücken, die nach traumatischen Hirnverletzungen und Schlaganfällen üblich ist und von der mehr als die Hälfte der Menschen mit Alzheimer betroffen sind, sagt Dr. Qin Wang, Neuropharmakologe und Gründungsdirektor des Programms zur Entdeckung von Alzheimer-Therapeutika am Medical College of Georgia der Augusta University.

Die Tatsache, dass es durch die Nase verabreicht werden kann, deutet auf das Potenzial des Peptids auch als neues Anfallsrettungsmedikament hin, um beispielsweise ein Anfallscluster zu unterbrechen, bei dem behindernde Anfälle hintereinander auftreten, sagt Wang, korrespondierender Autor der Studie in der Zeitschrift JCI-Einblick.

A1R-CT wirkt durch die Hemmung von Neurabin, einem Protein, das dazu beiträgt, dass der Schutzmechanismus selbst, der die Übererregbarkeit von Neuronen unterbindet, die die normale Kommunikation stört und Anfälle hervorruft, nicht übertreibt, sagt sie.

Das Peptid wurde nach dem schützenden Adenosin-1-Rezeptor auf der Oberfläche von Neuronen benannt, der durch Adenosin aktiviert wird, eine Chemikalie, die hauptsächlich im Gehirn von neuronenunterstützenden Gliazellen als Reaktion auf Übererregbarkeit hergestellt wird.

„Dies ist ein starker Rezeptor, um die Neuronen dann zum Schweigen zu bringen“, sagt Wang. Diese natürliche, beruhigende Beziehung ist auch dafür bekannt, elektrische Aktivität zu blockieren, die zu einem unregelmäßigen Herzschlag führen kann. Tatsächlich wird eine injizierbare Form von Adenosin verwendet, um eine sehr hohe Herzfrequenz zu behandeln.

„Aber der A1-Rezeptor selbst muss reguliert werden, denn wenn er zu stark aktiviert wird, schläft man ein“, sagt Wang. „Die Neuronen versuchen sicherzustellen, dass alles unter Kontrolle bleibt, und bei den meisten von uns funktioniert das ziemlich gut. Wir schlafen nicht an unserem Schreibtisch ein. Wir haben keine Anfälle“, sagt sie und stellt fest, dass Koffein den A1-Rezeptor blockiert.

Alzheimer wird oft von Anfällen begleitet, weil die charakteristische Anhäufung der Proteine ​​Amyloid und Tau im Gehirn die Kommunikation zwischen Neuronen stört, erhöhten oxidativen Stress und daraus resultierende Entzündungen erzeugt und als Reaktion auf die veränderte Dynamik Neuronen übererregt werden können, sagt sie.

„Bei Alzheimer laufen so viele Dinge schief“, sagt sie. Krampfanfälle können dem kognitiven Rückgang bei Alzheimer vorausgehen und definitiv dazu beitragen, sagt Wang.

Die Aktivierung des A1-Rezeptors durch Adenosin in dieser Art von hyperaktivem Szenario lässt ihn wie ein logisches Behandlungsziel für Anfälle erscheinen. Aber die Tatsache, dass es den ganzen Körper, einschließlich Herz, Lunge und Nieren, so durchdringt, macht potenzielle umfangreiche Nebenwirkungen wahrscheinlich.

Zurück zum Wunsch der Neuronen nach Homöostase: Wang und ihre Kollegen waren diejenigen, die herausfanden, dass das Protein Neurabin, das hauptsächlich im Gehirn vorhanden zu sein scheint, für dieses Gleichgewicht sorgt, um eine Hyperaktivität des A1-Rezeptors zu verhindern.

Die Tatsache, dass sich Neurabin hauptsächlich im Gehirn befindet, bedeutet, dass eine Änderung seiner Aktivität nicht die potenzielle körperweite Auswirkung einer direkten Änderung der A1-Rezeptoraktivität haben sollte, sagt Wang.

„Neurabin ist eine Bremse, also macht es nicht zu viel“, sagt Wang. „Aber jetzt müssen wir es entfernen, um die Kraft von A1 freizusetzen.“

Also machten sie sich an die Arbeit, um das Peptid zu entwickeln, das stattdessen die Interaktion des A1-Rezeptors und Neurabins stören und so mehr von dem natürlichen schützenden, anfallsreduzierenden Nutzen ermöglichen könnte.

Die Aktivierung des A1-Rezeptors puffert den angeregten Zustand der Neuronen ab, indem sie Ionenkanäle moduliert – Proteine ​​in der Zellmembran, die den Durchgang anderer Proteine ​​durch die Zelle ermöglichen – die zur Erzeugung elektrischer Signale beitragen.

Ein Ergebnis ist die sogenannte Hyperpolarisation, was bedeutet, dass das Neuron weniger wahrscheinlich ein elektrisches Signal abfeuert.

„Je polarisierter die Neuronen sind, desto schwieriger ist es für sie, aufgeregt zu werden“, sagt Wang.

Die Aktivierung des A1-Rezeptors verringert auch die Freisetzung von Glutamat, einem Neurotransmitter, der von Neuronen produziert wird und Neuronen erregt. Es bietet auch einen zusätzlichen Nutzen für Neuronen, indem es einen gewissen Schutz vor unzureichender Sauerstoff- und Blutversorgung bietet, die im Falle einer Verletzung auftreten können. Die Wissenschaftler haben beispielsweise in ihrem Alzheimer-Modell durch die Verwendung ihres Peptids eine dramatische Verringerung des Absterbens von Neuronen festgestellt.

Jetzt haben sie gezeigt, dass die Hemmung von Neurabin – entweder durch direkte Reduktion oder mit ihrem Peptid – eine verstärkte Wirkung von A1C ermöglicht, um übermäßige elektrische Aktivität im Gehirn zu reduzieren. Sie haben gezeigt, dass das Peptid sowohl in einem Mausmodell schwerer Anfälle als auch in einem Alzheimer-Mausmodell wirksam ist. Und es ist wirksam, wenn es direkt in das Gehirn injiziert oder über ein Nasenspray verabreicht wird.

Die Wissenschaftler entschieden sich für die Verabreichung von Nasensprays, um den potenziellen klinischen Nutzen des Peptids vollständig zu untersuchen. Sie fanden eine ähnlich robuste Reaktion sowohl im Anfalls- als auch im Alzheimer-Modell.

Als sie sich weiter mit den Auswirkungen der Ausrichtung auf Neurabin befassten, stellten sie fest, dass Mäuse mit einem Neurabinmangel signifikant kürzere, weniger schwere Anfälle hatten und alle überlebten. Diejenigen mit intakten normalen Neurabinspiegeln erlitten Anfälle, die bis zu 30 Minuten andauerten, und etwa 10 % der Mäuse starben kurz danach.

A1R-CT wirkt durch die Hemmung von Neurabin, einem Protein, das dazu beiträgt, dass der Schutzmechanismus selbst, der die Übererregbarkeit von Neuronen unterbindet, die die normale Kommunikation stört und Anfälle hervorruft, nicht übertreibt, sagt sie. Das Bild ist gemeinfrei

Die Blockierung des A1-Rezeptors führte bei den Neurabin-defizienten Mäusen zu schwereren Anfällen und erhöhte die Sterblichkeitsrate auf über 50 %.

Die nächsten Schritte umfassen die zusätzliche Erforschung idealer Dosen und Verabreichungszeiten für bestimmte Erkrankungen, für deren Behandlung das Peptid verwendet werden kann.

Das wissenschaftliche Team optimiert das Peptid auch weiterhin, um sicherzustellen, dass es optimal funktioniert, und bemüht sich um die Finanzierung, die für die Durchführung klinischer Studien erforderlich ist.

Wang, eine herausragende Stipendiatin der Georgia Research Alliance, kam im April 2021 von der University of Alabama in Birmingham zu MCG, wo sie mit dem Studium der A1-Rezeptor- und Peptidentwicklung begann. Sie setzt die umfangreiche Zusammenarbeit mit ihren Kollegen bei UAB an den Studien fort, die Co-Autoren des neuen Papiers sind. Erstautorin Dr. Shalini Saggu ist jetzt auch Fakultätsmitglied in der MCG-Abteilung für Neurowissenschaften und Regenerative Medizin.

Epileptische Anfälle sind nach einer traumatischen Hirnverletzung üblich; ein Schlaganfall, der als erworbene Hirnverletzung gilt; und bei chronischen neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich Alzheimer.

Siehe auch

Dies zeigt ein Diagramm aus der Studie

Bis zu 64 % der etwa 50 Millionen Menschen mit Alzheimer leiden unter Anfällen, schreiben die Wissenschaftler. Patienten können generalisierte tonisch-klonische Anfälle erleiden, bei denen sie hinfallen, zittern und nicht mehr reagieren. Auch fokaler Anfall, der tendenziell kürzer ist und sich wiederholende Bewegungen der Arme oder Beine, Schmatzen und Kauen beinhalten kann.

Die Anfälle sind bei etwa 40% der Menschen unkontrolliert, was auf einen dringenden Bedarf an neuartigen Therapien hinweist, schreiben die Wissenschaftler, und die derzeitigen Therapien sind bei Personen mit Alzheimer tendenziell weniger wirksam. Unkontrolliert bleibende Anfälle können zu Hirnschäden und kognitiven Beeinträchtigungen führen.

Adenosin ist auch ein Baustein unserer DNA und ein Bestandteil des Zellbrennstoffs ATP.

Finanzierung: Die Forschung wurde von den National Institutes of Health unterstützt.

Über diese Neuigkeiten aus der Neuropharmakologie-Forschung

Autor: Toni Bäcker
Quelle: Medical College of Georgia an der Augusta University
Kontakt: Toni Baker – Medical College of Georgia an der Augusta University
Bild: Das Bild ist gemeinfrei

Originalforschung: Uneingeschränkter Zugang.
Ein Peptid, das die ADORA1-Neurabin-Wechselwirkung blockiert, wirkt krampflösend und hemmt Epilepsie in einem Alzheimer-Modell“ von Qin Wang et al. JCI-Einblicke


Abstrakt

Ein Peptid, das die ADORA1-Neurabin-Wechselwirkung blockiert, wirkt krampflösend und hemmt Epilepsie in einem Alzheimer-Modell

Epileptische Anfälle sind häufige Folgen von Schlaganfällen, akuten Hirnverletzungen und chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit (AD), und können bei etwa 40 % der Patienten nicht wirksam kontrolliert werden, was die Entwicklung neuartiger Therapeutika erforderlich macht.

Die Aktivierung des A1-Rezeptors (A1R) durch endogenes Adenosin ist ein intrinsischer Mechanismus, um Anfälle selbst zu beenden und Neuronen vor Exzitotoxizität zu schützen. Das Targeting von A1R für neurologische Störungen wurde jedoch durch Nebenwirkungen behindert, die mit seiner breiten Expression außerhalb des Nervensystems verbunden sind.

Hier zielen wir darauf ab, auf den neuralspezifischen A1R/Neurabin/Regulator des G-Protein-Signalisierungskomplexes 4 (A1R/Neurabin/RGS4) abzuzielen, der die A1R-Signalstärke und das Ergebnis der Reaktion im Gehirn bestimmt. Wir haben ein Peptid entwickelt, das die A1R-Neurabin-Wechselwirkung blockiert, um die A1R-Aktivität zu verstärken. Die intracerebroventrikuläre oder bei Verabreichung dieses Peptids zeigt einen deutlichen Schutz gegen Kainat-induzierte Anfälle und neuronalen Tod.

Darüber hinaus reduziert in einem AD-Mausmodell mit spontanen Anfällen die nasale Verabreichung dieses blockierenden Peptids die epileptische Spike-Frequenz. Bedeutsamerweise werden die krampflösenden und neuroprotektiven Wirkungen dieses Peptids durch eine verbesserte A1R-Funktion als Reaktion auf endogenes Adenosin im Gehirn erreicht, wodurch Nebenwirkungen vermieden werden, die mit der A1R-Aktivierung in peripheren Geweben und Organen verbunden sind.

Unsere Studie informiert über potenziell neue Anti-Anfall-Therapien, die bei Epilepsie und anderen neurologischen Erkrankungen mit komorbiden Anfällen anwendbar sind.

Leave a Comment

Your email address will not be published.